Поджелудочная железа. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙЖЕЛЕЗЫ

3.3. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В условиях антиортостатической гипокинезии отмечалось изменение функционального состояния поджелудочной железы, ведущее к снижению активности панкреатических ферментов в полости тонкой кишки и усиленному выделению их в кровь. Ферментный профиль поджелудочной железы укладывался в понятие развивающейся ферментопатии [Смирнов К. В. и др., 1974, 1986а, 19866]. Поступление в полость желудочно-кишечного тракта энзимов со сниженной активностью не обеспечивает в полной мере эффективный гидролиз белков, углеводов и липидов. Феномен «уклонения» панкреатических ферментов в кровь (гиперферментемия) может привести к нарушению ферментного гомеостаза крови.
Существует несколько теорий о механизмах инкреции панкреатических ферментов. Согласно резорбционной теории, часть поступивших   в кишечник   ферментов   всасывается в кровь [Болдырев В. Н., 1914; Амиров Н. Ш. и др., 1979; Чер-ноярова О. Д., 1979; Rosenberg J. M., Janawitz H. D., 1965; Laporte J. С, Tremoners J., 1971; Gotze H., Rothman S., 1975; Geneil S. et al., 1977; Seifert J. et al, 1977; Heinrich H. С et al., 1979]. По данным этих авторов, у человека и животных 50—70 % панкреатического трипсина резорбируется из тонкой кишки. М. D. tL,evitt и соавт. (1981) у собак обнаружили энтеропанкреатическую циркуляцию амилазы, которая отсутствует у крыс [Robs et al., 1981]. По данным А. А. Алиева {1982), из тонкой кишки в оттекающую из нее лимфу поступают липаза, амилаза и мальтаза.
В настоящее время более признана гипотеза об инкреции ферментов в кровь непосредственно из поджелудочной железы через базально-латеральные мембраны ациноостровковых клеток [Елецкий Ю. К., Тер-Акопова И. Р., Яглов В. В., 1976; Хидоятов Б. А., 1978].
Необходимо отметить, что в нашей лаборатории в условиях 120-суточной клиностатической гипокинезии и при 49-суточной антиортостатической гипокинезии у обследуемых отмечались однонаправленные изменения панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом и крови [Голанд Л. Г., 1969; Смирнов К- В. и др., 1976]. У животных при ограничении двигательной активности наблюдался параллелизм изменения продукции и инкреции ферментов. И только в условиях длительной антиортостатической гипокинезии на фоне сниженной секреции повышалась инкреция ферментов. Этот факт необходимо связывать с гемодинамическими изменениями, с большей их выраженностью при длительном пребывании в антиортостатическом положении [Смирнов К. В. и др., 1985].
В интеграции деятельности желудка и поджелудочной железы большое место отводится трипсину крови ЦКороть-ко Г. Ф., Сухотерин В. Г., 1977; Сухотерин В. Г., 1977, 1982]. В настоящее время доказана существенная роль протеолитических ферментов крови в регуляции обмена в организме за счет ограниченного протеолиза [Локшин Л. А., 1977]. Протео-литические ферменты крови могут воздействовать на различные субстраты: на предшественники ферментов, гормонов, биологические предшественники белков, на белки мембран, рибосом и ядер с образованием ферментов, гормонов, активных пептидов, функционально активных белков. При этом изменяются свойства ферментов мембран и ингибиторов, в результате чего осуществляются соответствующие физиологические процессы.
Трипсин крови принимает участие в ретроградном торможении синтеза его в поджелудочной железе, а различные его ингибиторы стимулируют выделение протеаз в составе панкреатического сока (perate J. D., 1969;    Markwordt., 1970, Laporte J. C, Tremolieres J., 1971]. Нарушение ферментного гомеостаза крови изменяет функционирование гастродуоде-нального комплекса. При гипо- и анацидных состояниях желудка отмечается дисфункция поджелудочной железы [Малиновская Н. И., 1972; Никорюкина И. П., 1978]. При хроническом гастрите изменяется спектр изоферментов трипсина в крови [Язовский Ф. П., Минервана С. С, 1977]. При гипер-ацидных состояниях желудка, язвенной    болезни желудка, когда уровень инкреции пепсиногена высок, увеличивается секреторная и ферментовыделительная деятельность поджелудочной железы [Бондарь 3. А. и др., 1966; Нестерова А. П. и др., 1975; Самсон Е. И. и др., 1975; Христович Т. Н., 1975; Циммерман Я. С, Модестова Е. В., 1975; Maleev A. jL. et al., 1976]. Взаимосвязь желудка с поджелудочной железой четко прослеживается по общности влияния на них гормонов и других стимуляторов, по зависимости панкреатической секреции от деятельности желудка и процессов гидролиза в нем и обратной зависимости желудочных желез от состояния секреторного аппарата поджелудочной    железы [Лебедев Н. Н.„ 1974, 1978; Климов П. К., 1976; Черников М. П., 1976; Уго-лев А. М, 1978, 1983; Коротько Г. Ф., 1980, 1983, 1984]. При длительном воздействии гипокинезии очевидна регуляторная; роль инкретируемого трипсина во взаимодействии деятельности желудка и поджелудочной железы при осуществлении гидролиза белка в гастродуоденальном комплексе. Повышенная активность трипсина в крови по принципу обратной связи приводит к снижению его продукции в поджелудочной железе и умеренному поступлению в полость желудочно-кишечного тракта, тем   самым регулируя скорость   протеолиза   белка,, ограничивая достаточно высокий пептический потенциал желудка. В условиях 120-суточной антиортостатической гипокинезии   отмечался также   высокий уровень   амилолитической активности крови. Повышенная инкреция амилазы сопровождалась    снижением активности   этого фермента   в полости желудочно-кишечного тракта, однако к концу гипокинезии наблюдалось нивелирование сдйигов уровня амилазы в дуоденальном содержимом. У животных при ограничении двигательной активности (30 сут) наблюдался сниженный уровень амилолитической активности в ткани поджелудочной железы. При 120-суточной антиортостатической гипокинезии человека отмечалось прогрессирующее снижение активности липазы в ткани   поджелудочной   железы    [Медкова И. Л.,   Николаева Н. М., Смирнов К. В., 1980; Смирнов К. В. и др., 1980, 1982].
Предположение о регуляторных свойствах инкретируемых гидролаз основано на принципиальной общности процессов синтеза и инкреции гормонов и ферментов [Герлович Е. Ш., 1978; Уголев А. М., 1978]. В ациноостровковых клетках поджелудочной железы происходят гетеросинтетические процессы — синтез инсулина и ферментов, осуществляющих трипсиноподобное и карбоксипептидазное расщепление про-инсулина [Плисецкая Э. М., 1975; Герлович Е. Ш., 1978; Keemler W., Steiner D. F., 1973; Gregory R. A., 1974; Gross-man M. J., 1975; Steiner D. F. et al., 1975]. В результате ограниченного протеолиза трипсин приобретает свойство инсулина [Уголев А. М., 1978]. Обнаружено сходство между гормонами типа соматостатина и ингибиторами трипсина [Bodansky M., 1975]. По положению Ю. К- Елецкого и В. В. Яглова (1978) о структурном объединении и функциональном взаимоотношении эндокринной и экзокринной частей поджелудочной железы гормоны, инкретируемые экзокринной частью поджелудочной железы и циркулирующие в крови, принимают участие в регуляции эндосекреции панкреатических гормонов. В свою очередь панкреатические гормоны влияют на секреторную деятельность экзокринных панкреа-цитов. Эндокринная часть поджелудочной железы выступает как локальный эндокринный аппарат, регулирующий функции панкреацитов: инсулин оказывает стимулирующее влияние на секреторный процесс, глюкагон ингибирует синтез ферментов [Singleton G. М., 1969; Негрег А. А., 1972].
В условиях 120-суточной антиортостатической гипокинезии отмечалось умеренно выраженное повышение уровня инсулина в крови. Изучение подробной динамики базального и стимулированного углеводной нагрузкой инсулина в крови у крыс при ограничении двигательной активности выявило фазность изменений с преобладанием угнетения, особенно при длительном действии фактора.
Уровень глюкагона в крови на ранних этапах ограничения двигательной активности был существенно повышен и менее значительно при длительном действии фактора. Изменения экзокринного отдела поджелудочной железы, обнаруженные нами при длительном воздействии гипокинезии, могут быть в определенной степени связаны с вышеуказанными нарушениями эндокринной функции поджелудочной железы: гиперглюкагонемия оказывает репрессорный эффект на продукцию панкреатических ферментов, а контрэффект инсулина не проявляется в должной мере. Кроме того, обнаруженная реакция экзокринного отдела поджелудочной железы на введение холецистокинин-панкреозимина свидетельствовала о снижении чувствительности поджелудочной железы к этому гормону. Однако введение секретина потенцировало индукцию инкреции амилазы при действии этого фактора. Извест-яо стимулирующее действие    этого гормона на    активность амилазы в крови [}Коротько Г. Ф., 1979; Коротько Г. Ф., Исаков Б. А., 1980]. Полученные нами данные указывают на участие этого гормона в повышенной инкреции амилазы при ограничении двигательной активности.
Изменения экзокринного отдела поджелудочной железы могут быть обусловлены и повышенной гистогематической проницаемостью в железе при ограничении двигательной активности, изменению которой способствует высокая концентрация трипсина в крови, и влиянием гиперпепсиногенемии [Камакин Н. Ф., Алейник В. А., 1982].
Доказательством сниженной функциональной активности поджелудочной железы при длительном воздействии гипокинезии являются изменения характера гликемических кривых— интегративного показателя гидролиза, транспорта и утилизации углеводов. В течение 2 мес утилизация глюкозы после углеводной нагрузки не нарушалась, в то же время отмечались низкие гликемические кривые. Развитие гипогликемии наблюдалось нами и при длительном ограничении двигательной активности у животных и в меньшей степени при антиортостатической гипокинезии человека. В генезе этого изменения лежат нарушения в экзокринном отделе поджелудочной железы [Милюшкевич Г. Ф., 1960].
С увеличением длительности действия фактора гиперфер-ментемия (увеличение содержания в крови трипсина, амилазы и липазы) могла способствовать снижению активности инсулина в отношении глюкозы. По данным Т. Т. Думишко-вич и В. В. Желвай (1975), угнетение внешнесекреторной деятельности поджелудочной железы приводит к развитию диабета, при котором в крови увеличивается протеолитиче-ская активность ряда ферментов — ингибиторов инсулина. Повышенная активность амилазы в крови сопровождается снижением утилизации глюкозы [preiling D. A. et al., 1963J. Инкретируемая амилаза накапливается в печени и мышечной ткани и участвует в анаэробном окислении гликогена, в результате чего глюкоза быстро элиминируется из клетки {Резенфельд Е. А., 1962]. В этот период наблюдаются так называемые затяжные гликемические кривые. Глюкоза при функциональной пробе полностью не утилизируется, а та часть кривой, которая отражает экзокринную функцию, постепенно возвращается к исходному уровню. Следовательно,. изменения экзокринного и эндокринного отделов поджелудочной железы разобщаются во времени, причем более лабильными являются нарушения секреторного аппарата поджелудочной железы. Если инсулин является продуктом ограниченного протеолиза трипсина, то, принимая внутреннюю-секрецию пищеварительных ферментов как непременный элемент нутритивного обмена внешнесекреторных клеток с внутренней средой, поступление трипсина в кровь приобретает значение регулирующего фактора. Продукты деградации трипсина служат эффективными регуляторами углеводного обмена.
Отмеченные перестройки в деятельности экзокринного и эндокринного отделов поджелудочной железы в процессе адаптации к гипокинезии подчинены основной задаче — обеспечению тканей организма основным энергетическим субстратом— глюкозой. В организме преобладают механизмы, способствующие пополнению метаболического фонда энергетическим субстратом, созданию его резерва, что является проявлением физиологической целесообразности.
Системы полостного и мембранного гидролиза углеводов включаются в процесс срочной адаптации к действию фактора путем активации карбогидраз на всех уровнях желудочно-кишечного тракта. А. А. Виру (1984) считает, что для периода срочных адаптационных перестроек характерен дополнительный синтез энзимных белков. Отсутствие изменений утилизации глюкозы, отмечаемое нами у человека и животных при экспериментальной гипокинезии, указывает на достаточную функциональную активность эндокринного отдела поджелудочной железы.
При исследовании глюкозоинсулиновых реакций в условиях 2-недельной гипокинезии у человека было обнаружено повышение базального и стимулированного глюкозой уровней инсулина в крови в течение 1-й недели эксперимента [Sandier Н. et al., 1983]. К концу 2-й недели уровень базального инсулина в крови был ниже фоновых значений при сохранении выраженной инсулиновой реакции на углеводную нагрузку. При этом характер гликемических кривых практически не изменился.
Обнаруженная динамика содержания глюкозы в крови до и после углеводной нагрузки в период срочной адаптации к гипокинезии полностью отражает неспецифические процессы в организме при действии экстремальных раздражителей.
На 30-е сутки гипокинезии завершается переход от срочной адаптации к долговременной. Этот период характеризуется развитием гипогликемии. При этом угнетаются системы гидролиза и транспорта углеводов в полости желудочно-кишечного тракта и на поверхности мембран эпителиоци-тов и несколько повышается концентрация инсулина в крови. В данный период инсулин эффективен по отношению к глюкозе. В течение 2,5—3 мес гипокинезии наблюдается период стойкой гипогликемии. Гипогликемия отражает несколько сниженную продукцию глюкокортикоидов. У животных при ограничении двигательной активности отмечалась гипоинсулинемия (на 60-е сутки), что является проявлением физиологической целесообразности: экономичное функционирование эндокринного отдела поджелудочной железы обусловлено низкими уровнями глюкозы в крови и достаточно высокой чувствительностью тканей организма к инсулину. Этот промежуток времени можно охарактеризовать как период успешной долговременной адаптации.
На более поздних сроках гипокинезии инсулярный аппарат поджелудочной железы становится менее эффективным, о чем свидетельствует затяжной характер гликемических кривых.    В этот период   наблюдается    повышение    активности систем гидролиза и транспорта углеводов в желудочно-кишечном тракте, накапливаются продукты гидролиза   углеводов в крови, причем процесс утилизации глюкозы отстает от деятельности механизмов, направленных на ликвидацию гипергликемии. Вопрос о потере инсулином активности при его достаточно большой концентрации в крови, что наблюдалось в конце 120-суточной гипокинезии, до настоящего времени не решен. Однако существует    несколько возможных объяснений: либо это обусловлено изменением числа рецепторов, воспринимающих инсулин, либо изменением биологической эффективности инсулина. В исследованиях ряда авторов доказано, что мышечная деятельность определяет уровень инсулина в крови [Soman V. R. et al., 1979; Pederson О. Н. et al., 1980]. При физической нагрузке увеличивалось количество мест связывания инсулина с рецепторами. У спортсменов отмечалось более низкое содержание инсулина в крови после   нагрузки глюкозой   [Le Blanc J. et al., 1979;    Loh-man D. et al., 1979; Pedenson О. Н. et al., 1980]. При ограничении двигательной активности рядом исследователей была обнаружена недостаточная секреция инсулина после углеводной нагрузки [Liipman R. L. et al., 1970; Dolkas C, Green-leaf J., 1977]. В условиях 182-суточной гипокинезии у человека к концу эксперимента было обнаружено значительное увеличение содержания инсулина в крови [Григорьев А. И., 1980].    При этом гликемические    кривые   носили    затяжной характер [Смирнов К. В. и др., 1981]. По мнению Н. Sandier и соавт.   (1983), в условиях гипокинезии продукты распада мышечной ткани могут связываться с инсулином крови, делая его биологически менее эффективным.
О снижении биологической эффективности инсулина свидетельствуют повышение скорости липолиза и повышенное поступление свободных жирных кислот в кровь [Лобова Т. М., 1984; Медкова И. Л. и др., 1985]. Отмечаемая нами недостаточность эндокринного отдела поджелудочной железы приводит к переходу энергетического обеспечения организма на новый путь — на использование в качестве    энергетического субстрата жиров, что является специфичным для гипокинезии.
Большое значение в развитии инсулярной недостаточности могут иметь катехоламины [Young J. В., Landsberg L., 1979]. Кроме того, неоднозначные эффекты инсулина на различных этапах гипокинезии могут быть связаны с действием соматотропного гормона: ранний инсулиноподобный эффект этого гормона (повышение утилизации глюкозы) сменяется поздним антиинсулиновым эффектом [Pawlson L. G. et al., 1968]. Развитие инсулинрезистентности может привести к компенсаторному повышению продукции инсулина, что и наблюдалось при гипокинезии jWegman H. M. et al., 1984].
Выявленный феномен «уклонения» ферментов в кровь при недостаточной активности их в полости тонкой кишки является настораживающим фактором в плане возможных нарушений функционального состояния поджелудочной железы. Актуальность этого вопроса подтверждают морфологические исследования ткани поджелудочной железы, проведенные при гипокинезии у животных Л. Е. Этингеном, М. К. Каримовым (1984), Н. К. Трусенко, Н. К. Пермяковым (1986), и ультразвуковые исследования поджелудочной железы, проведенные в условиях гипокинезии человека Т. Я. Стручковой и соавт. (1986). При ограничении двигательной активности у животных меняются условия микроциркуляции в поджелудочной железе (развиваются венозный застой, явления периваску-лярного отека, внутрисосудистое скопление эритроцитов). После 30-суточной гипокинезии у половины животных возникали различные по степени выраженности дистрофические и деструктивные изменения ацинарной ткани. При гистологическом изучении поджелудочной железы после 60-суточной гипокинезии почти у всех животных были выявлены признаки мелкоочагового хронического панкреатита. При 120-суточной гипокинезии у крыс еще сохранялись признаки хронического панкреатита   при   отсутствии   прогрессирования   воспаления.
При электронно-микроскопических исследованиях при 60-суточной гипокинезии животных также обнаружены признаки очагового хронического панкреатита.
Ультразвуковые исследования, проведенные в условиях гипокинезии, выявили у всех обследуемых увеличение размеров поджелудочной железы больше за счет головки и повышение акустической плотности ткани, что является признаком отека паренхимы железы. В восстановительном периоде эти изменения имели тенденцию к нормализации ( 25,26).
Ограничение двигательной активности приводит к изменениям минерального обмена, выражающимся в отрицательном балансе кальция при возрастании содержания общего кальция и его ионизированной фракции. В крови практически во все периоды гипокинезии отмечено увеличение содержания паратиреоидного гормона [Какурин Л. И., Моруков Б. В., Лебедев В. И., 1976; Григорьев А. И. и др., 1981; Моруков Б. В., Пожарская Л. Г., Белаковский М. С, 1983]. П. А. Бенкс (1982) приводит данные о повреждающем действии гиперкальциемии, возникающей на основе гиперпара-тиреоидизма, на ткань поджелудочной железы. Паратгормон «непосредственно или за счет гиперкальциемии может вызывать панкреатит. Механизм развития панкреатита при гиперкальциемии остается недостаточно ясным. По-видимому, 'большое количество кальция увеличивает отделение панкреатического сока, активирует трипсин или же неизвестным пока способом влияет на клеточные процессы. Очевидно, гипер-кальциемия в условиях гипокинезии также может оказывать повреждающее воздействие на паренхиму поджелудочной железы. Однако гиперкальциемия не обязательно сопровождается увеличением концентрации кальция в панкреатическом соке [Бенкс П. А., 1982]. В ряде работ детально сформулирована роль кальция в секреторном процессе пищеварительных желез [Argent В. Е. et al., 1973; Pederson О. Н. et al., 1981, 1983; Williams J. A., 1984]. Установлено, что выработка ионов кальция и ферментов в поджелудочной железе идет параллельно. Освобождающийся кальций запускает секрецию фермента и открывает каналы в плазменной мембране, проницаемые для ионов Са2+, С1~, К+, обусловливая таким образом деполяризацию клеточных мембран. Очевидно, выявленное нами снижение активности панкреатических ферментов при гипокинезии подтверждает положение П. А. Бенкса о том, что высокий уровень кальция в крови не всегда сочетается с увеличением концентрации кальция в панкреатическом соке.