функции печени желчеобразования и желчевыделения

4.1. ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ
В настоящей главе из всего многообразия функций печени мы остановились на процессах желчеобразования и желчевыделения. Как известно, желчь является секретом гепатоцитов. Уровень желчеобразовательной функции печени определяется комплексом факторов, обусловливающих переход воды и электролитов из крови в ткань и клетки печени, синтезом в них органических компонентов, их секрецией и определением жидкой части желчи [Есипенко Б. Е., Жалило Л. И., Костромина А. П., 1972]. Основой механизма желчетока является осмотическая фильтрация воды через мембраны гепа-тоцитов, обусловленная переходом ионов, а из крови в полость желчных канальцев по концентрационному градиенту и путем активного переноса [Есипенко Б. Е., 1980]. Желчь принимает разнообразное участие в процессах жизнедеятельности всего организма. Физиологическое значение желчи хорошо выявляется благодаря тем функциональным и структурным изменениям, которые возникают при ее хронической потере: развивается комплекс изменений в нервной, эндокринной, кроветворной и других системах.
Важнейшая роль принадлежит желчи в процессах пищеварения. Так, при ахилии снижается возбудимость кишечника, изменяется реакция тонкой кишки на тормозные влияния с прямой кишки [Кадыров У. 3., 1967], существенно сокращается процесс всасывания липидов [Кадыров У. 3., 1965; Васильева Э. Н., Василевская Л. С, 1972; Cesano L., 1966], фосфолипидов [Blomstrand R., 1965] и холестерина [Holt P. R., 1972; Wilson F. A., Dietschy J. M., 1972].
По своему составу желчь представляет собой сложный продукт деятельности печеночных клеток. Она содержит воду, электролиты, минеральные вещества, желчные кислоты, пигменты, холестерин, фосфолипиды, некоторые ферменты (амилаза, фосфатаза, протеаза и др.), витамины, гормоны, небольшое количество белка и ряд других биологически активных веществ.
Одним из главных компонентов желчи, определяющих ее качественное своеобразие, являются желчные кислоты. Это стероидные монокарбоновые кислоты детергентного свойства,, являющиеся специфическим секретом эпителиальных клеток печени [Шустова Е. Г., 1980; IL,ester R. et al., 1983].
В отличие от холестерина, который имеет 27 углеродных атомов, неокисленный моногидроксилированный неполярный состав, желчные кислоты содержат 24 атома углерода, на» сыщенные моно- или полигидроксилированными компонентами с карбоксильными группами, локализованными в боковой цепи JDanielsson H., Sjovall J., 1975- Lim W., Jordan Т., 1981; Lester R. et al., 1983].
По пути преобразования молекулы холестерина в структуру желчной кислоты образуется целый ряд промежуточных соединений, подвергающихся воздействию различных систем ферментов: монооксидаз, дигидрогеназ, изомераз, редуктаз и др. [Boyd G. S., Ferry-Rebbe I. W., 1971]. От холановой кислоты, являющейся производной желчных кислот, они отличаются наличием в различных положениях одной или нескольких гидроксильных групп. Число гидроксильных групп и их положение в молекулах желчных кислот оказывают существенное влияние на биологическую активность этих кислот [Султанов 3. 3., 1970].
Основным ферментом, регулирующим биосинтез желчных кислот у крыс, является 7 а-гидроксилаза [Подымова С. Д., Кириченко А. А., 1977; Lewis В. et al., 1969; Johansson G., 1970; Idem, 1971; Schoenfield L. J. et al., 1973; White B. et al., 1980; Boyd С S., Ferey-Rebbe I. W., 1981; Danielsson H., Wikvall K- 1981; Bjorkhem I. et al., 1983]. Существует суточный ритм ключевых ферментов синтеза желчных кислот и холестерина в печени: 7 а-гидроксилазы и ОМГ—СОА-редук-тазы [Shapiro D. S., Redwell V. W., 1969; Danielsson H., 1972]. Самый низкий уровень выделения энзимов у человека регистрируется в ночное время. У крыс, наоборот, синтез желчных кислот интенсивнее около полуночи [Ганиткевич Я. В., 1980, Шустова Е. Г., 1980; Mitropoulos К. А., 1975]. Максимальный подъем содержания желчных кислот в течение суток соответствует приему пищи. Чем однообразнее состав пищи, тем монотонней состав желчных кислот и наблюдается количественное преобладание одной из них в желчи и меньшее участие в пищеварении минорного компонента [Шустова С. Г., 1980]. Общий фонд желчных кислот у людей составляет 3—5 г, однако благодаря эффективному механизму их энтерогепа-тической циркуляции в двенадцатиперстную кишку ежедневно поступает 20—30 г желчных кислот [Кипшидзе Н. Н., Лежа-ва Д. И., 1973; Неборачко В. С, 1983; Bergstrom S., Danielsson Н., 1963; Einarsson К. et al., 1979]. Лишь небольшая их часть (500—800 мг в сутки), эквивалентная количеству, выведенному с фекалиями, непрерывно синтезируется печенью (Докусова О. С, 1975; Schettler G., 1967]. Как показали работы Н. П. Скакун и соавт. (1970), Л. В. Крюковой (1972), нарушение печеночно-кишечного кругооборота компонентов желчи приводит к уменьшению выделения холевой кислоты в течение первых дней после канюляции общего желчного протока. Физиологический смысл печеночно-кишечной циркуляции состоит в том, что она «экономит» синтетическую работу печени, разгружает обмен веществ и создает необходимую для пищеварительных процессов концентрацию компонентов желчи. Таким образом, этот кругооборот выступает в качестве одного из факторов общей системы гомеостаза и регуляции зависимости от них желчи [Шлыгин Г. К-, Василевская Л. С, 1967; Шлыгин Г. К., 1969; Логинов А. А., 1976; Rutishauser S. С, 1980].
В желчи человека и млекопитающих, по данным F. Naka-yama (1967), G. A. Haslewood (1967) и О. Fausa (1974), содержится 40% холевой кислоты, 40% хенодезоксихолевой кислоты, 20 % дезоксихолевой кислоты и следы литохолевой кислоты, причем у человека, собаки, крысы и быка преобладает холевая кислота, у кролика — дезоксихолевая, у морской свинки-—хенодезоксихолевая желчная кислота. Диоксихола-новые желчные кислоты (дезоксихолевая, хенодезоксихолевая) и их конъюгаты составляют 50 % суммарного содержания желчных кислот в желчи здорового человека [Гайдай В. Н., Мирошниченко В. П., 1984]. D. Rudman и F. Kendall (1957) показали, что в печени человека желчные кислоты конъюгируются не только с аминокислотами, но и с сульфатными группами, но этот процесс не играет важной роли в метаболизме полигидроксилированных желчных кислот.
Физико-химические свойства и физиологические проявления действия отдельных конъюгированных желчных кислот отличаются друг от друга. Важным фактором является их соотношение в желчи [Hefman A. et al., 1969]. Данные ряда авторов по количественному составу желчных кислот в условиях нормального пищеварения существенно различны как для людей, так и для животных.
Физиологическое действие желчных кислот разнообразно. В процессе пищеварения существенную роль играет солюбилизация нейтральных жиров желчными кислотами и их производными. Это объясняется принадлежностью желчных кислот к поверхностно-активным веществам, что обусловлено наличием в молекуле полярной группы СО2 и неполярной гидрофобной циклической углеводородной части. Особенностью желчных кислот как поверхностно-активных веществ является их способность к образованию тончайших мономолекулярных слоев, изменяющих структуру и свойства поверхностей, на которых происходит адсорбция [Ганиткевич Л. В., Гришина М. Г., 1972].
Большое значение имеет способность желчных кислот при достижении определенной критической концентрации образовывать крупные агрегаты — мицеллы, в которых желчные кислоты способны растворять обычно малорастворимые или нерастворимые соединения, такие как холестерин, жирные кислоты, триглицериды, соли кальция [Ганиткевич Я- В., 1980]. Ряд авторов выделяют роль отдельных желчных кислот в пищеварительном процессе. Так хенодезоксихолевая кислота повышает концентрационную функцию желчного пузыря, нормализует уровень сывороточных липидов, повышает синтез желчных кислот (увеличение холатохолестеринового коэффициента), снижает литогенность желчи. При этом производные диоксихолановой кислоты практически не влияют на секрецию холестерина и лецитина [Логинов А. С. и др., 1981; Hoffman N. et al., 1975; Ponpon R. et al., 1976; Larusso et al., 1977].
Холевая кислота, как и триоксихолановая, более эффективно улучшает всасывание холестерина, углеводородов и жирорастворимых витаминов, чем диоксихолановые желчные кислоты, что объясняют ее участием в качестве кофактора в стерольной эстерификации.
Раствор таурохолата способствует включению билирубина в слизистую оболочку тощей кишки крыс [Carchs J. L. et' al.r 1973]. Кроме этого, таурохолевая кислота играет важную роль в транспорте липидов с желчью и регуляции скорости синтеза лецитина желчи [Robins S. J., Armstrong M. J., 1976]. Известно, что соли желчных кислот играют активную роль в процессе всасывания липидов. Механизм всасывания жирных кислот и моноглицеридов нельзя считать окончательно выясненным, однако важную роль в этом процессе играет мицелла, состоящая из желчной кислоты, жирной кислоты и моноглицерида. Жирная кислота и моноглицерид проникают через клеточную мембрану, а желчные кислоты остаются в полости кишечника для повторного образования мицелл, играя роль переносчиков продуктов гидролиза липидов к эпителию кишечных ворсинок [Hoifman A. F., 1970; Dietschy J. M., 1972; Borgstrom В., 1974, и др.].
Имеются данные о реципрокном отношении между уровнями холестерина в крови и желчи. При повышении экскреции с желчью снижается его концентрация в крови [Макарова М. Н. и др., 1974; Парядко С. В. и др., 1981].
Существует два пути обмена холестерина в организме — анаболический и катаболический. К анаболическому пулу относятся экзогенный холестерин, поступающий в кровь из кишечника в составе хиломикронов, и эндогенный холестерин, вырабатывающийся в печени для синтеза липопротеидов печеночными клетками. К катаболическому пулу относится холестерин, освобождающийся при распаде липопротеидов, подвергающийся превращению в печени в желчные кислоты и выделяющийся в составе желчи в свободном виде.
По данным F. Nakayma, С. D. Johnston (1962), холестерин в желчи содержится в основном в свободной форме и лишь незначительная его часть эстерифицирована. В пищеварительный тракт он выделяется преимущественно в виде свободной формы (желчные кислоты и нейтральные стероиды) [Schwarts С. et al., 1978].
В состав сложной мицеллярной системы липидного комплекса желчи входят: желчные кислоты, лецитин, холестерин, билирубин и небольшое количество белка и пигментов.
Выше было указано на взаимодействие основных компонентов липидного комплекса, при котором важное значение имеют желчные кислоты, которые, образуя смешанные мицеллы с лецитином и холестерином, обеспечивают растворимость последнего и удержание его в растворе [Bonchier J. A. D., 1966]. Включение в состав комплекса нерастворимого холестерина повышает стабильность мицеллы [Mitropoulos К. А., 1975]. J. С. М. Vesrchure (1956) показал, что и другие компоненты желчи (белок, липиды и пигменты) находятся в тесном соединении друг с другом и при электрофорезе движутся вместе со скоростью, превышающей скорость альбумина. Поэтому этот комплекс был назван билилипопротеиновым. В результате изучения отдельных порций желчи путем пункции невоспаленного желчного пузыря и общего печеночного протока P. F. Mijenliefif и J. С. М. Verschure (1956) пришли к выводу, что комплекс образуется в желчном пузыре и имеет важное значение в процессах стабилизации желчи. Однако М. Ф. Нестериным и соавт. (1963), М. Ф. Нестериным (1967), Г. К. Шлыгиным (1968, 1969), Л. С. Василевской (1965, 1967) было установлено, что липидный комплекс желчи продуцируется гепатоцитами и выделяется в составе печеночной желчи.
A. Norman (1964) обнаружил, что электрофоретическая подвижность комплекса различна в пузырной и печеночной желчи и зависит от концентрации желчных кислот. В пузырной желчи скорость перемещения липидного комплекса превышает скорость перемещения альбумина, при этом большая часть холестерина включена в состав липидного комплекса. В печеночной желчи кислоты мигрируют со скоростью, подобной скорости альбумина, а большая часть холестерина остается на месте нанесения. Этим же исследователем в серии экспериментов было показано, что при разведении желчи липидный комплекс распадается, а при сгущении вновь возникает, что объясняется способностью желчных кислот к мицеллообразованию лишь при определенной критической концентрации.
Образование липопротеинового комплекса печенью зави» сит от наличия или отсутствия печеночно-кишечной циркуляции веществ в желчи, связано с характером питания, состоянием обменных процессов в печени, состоянием гипофизарно-надпочечниковой системы и индивидуальными особенностями организма [Нестерин М. Ф., 1967].
Л. С. Василевская (1965, 1966, 1967) в опытах на крысах изучала влияние печеночно-кишечного кругооборота на концентрацию липидного комплекса желчи. Автором показано, что после канюляции общего желчного протока у животных, находившихся на малобелковой и особенно гиполипотроп-ной диете, при прекращении кругооборота печень не способна восстанавливать необходимую концентрацию компонентов желчи. Содержание липидного и других компонентов желчи резко уменьшается, появляются дополнительные липидные фракции, отсутствующие в норме, и более всего нарушается синтез желчных кислот.
Действие малобелковой и гиполипотропной диеты на снижение концентрации составных компонентов липидного комплекса желчи отмечали также М. Ф. Нестерин и соавт. (1976), Я. В. Ганиткевич (1980).
Важную роль липидный комплекс желчи играет в переваривании и всасывании жиров в полости кишечника. Фосфо-липиды и другие вещества липидной природы переносятся в составе мицеллярной системы желчи из печени в желчный пузырь и далее в полость пищеварительного канала, где липидный комплекс, по-видимому, также участвует в эмульгировании жира, переносе и всасывании продуктов его расщепления [Нестерин М. Ф., 1967; Шлыгин Г. К., 1969; Jonsef, 1975; Furley, Dictschy, 1981]. Эти свойства лежат в основе транспортной фракции липидного комплекса, что является существенным фактором в общем метаболизме организма [Mitropoulos К. А., 1975].